2007年，十四歲的谷雨被迫在家待嫁，張桂梅老師毅然攔下前來接親的隊伍，力勸谷雨不要自賤，應重返課堂讀書。想到谷雨的遭遇，回到華坪縣兒童福利院（張桂梅兼任院長）的張桂梅心緒難安，決定再跑一趟谷雨家。

張桂梅回程的飛機上，偶遇雲南省省委書記，書記當即決定，撥款200萬資助女高辦學。可回到華坪後，縣領導唱衰女高發展，擺出了財政、招生、場地等各種實際問題，張桂梅在會上一言不發，不服氣地離席。

張桂梅帶領各老師進山招生，不熟悉情況的老師們第一天就吃了無數閉門羹，也感受到了大山裏女孩想要讀書的困難。當晚，張桂梅領著老師們開總結會，張桂梅向眾老師傳授方法，打氣鼓勵，可離招生人數還有不小的距離。

報到當夜，204寢室的姑娘們各有心事，都輾轉反側，索性起床聊天。談到自己為什麼會來女高，寧華稱自己是來這裏掙錢的；柳細鶯表示，自己就來女高讀書試一試。只有蔡桂芝和谷雨，一門心思都在學習上。

張桂梅開會，鄭重向所有老師致歉，表示自己之前太專注女高辦學，忽略了老師們的感受。老師胡娟和嚴莉向張桂梅遞上辭職報告，張桂梅親自相送。這時，學生們沖出來，攔住了胡娟和嚴莉，並紛紛哭着表態，一定苦讀苦學。

張桂梅向省委書記呈上帳本，書記才意識到沒有關注女高的後續辦學，深感自責。書記決定批錢解女高燃眉之急。張桂梅欣喜之際，卻被主任告知谷雨失蹤了。張桂梅接到民警電話，請她去麗江派出所認領谷雨。

張桂梅回到女高，開會商量怎麼提升學生的成績，老師們感到有些無計可施。這時，谷雨歸來，向張桂梅表達要重回女高念書的願望，隨即在女高校門口搭起窩棚，以示自己的決心。張桂梅稱谷雨不再是女高的學生。

張桂梅看透姚小山想要辭職的念想，行緩兵之計給他申報了物理實驗器材，並讓魏庭雲出面。最終，張桂梅成功讓姚小山徹底斷了辭職念頭。姚小山借助同學人脈，為女高學生弄來昆明重點高中的試卷，張桂梅喜出望外。

老蔡在工地中風被送往醫院，張桂梅幫老蔡爭取公傷醫療保險。高材生蔡桂芝為照顧病父遞上退學申請。女高老師們商量，怎樣才能勸蔡桂芝回來繼續念書，蔡桂芝如果不高考，那就太可惜了。張桂梅卻表示得尊重孩子的意見。

孩子們終於完成高考，張桂梅卻不去跟學生道別。突然，操場上傳來孩子們的歌聲，高三學生手捧蠟燭，在樓下等待張桂梅。張桂梅終於下樓與她們抱在一起。學生們紛紛表達對女高的不捨。張桂梅、老師和學生都痛哭流涕。

張桂梅招聘新老師。在招聘試講環節，張桂梅驚訝地發現谷雨出現在語文課的試講講台上。谷雨一堂課下來，以第一的成績完美勝出。張桂梅在分數面前也只好讓大家迎接這個新的同事。谷雨順理成章進入女高，成為老師。

辛欣在張桂梅和獄警的陪同下，帶考試卷和班級排名表前往監獄，探望被囚禁的媽媽。媽媽看到孩子這麼好，無比感謝張桂梅，又燃起活着的欲望。張桂梅因長年勞累再次病倒。經檢查，她的身上竟有二十三種病。